甲真菌病治療指南
甲真菌病治療指南
虞瑞堯 解放軍總醫(yī)院皮膚科
王瑞禮 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科
甲真菌病治療指南(Guidelines fortreatment of onychomycosis由英國3位醫(yī)學(xué)真菌病學(xué)專家,DT Roberts,MD Taylor和Je主筆,在皮膚科大夫的支持下由英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會制定,主要是指導(dǎo)甲真菌病的臨床治療。
一、前言 甲真菌病是一種常見皮膚病,據(jù)英國大樣本卷調(diào)查10000群眾中發(fā)病率為2.71%。更近的芬蘭和美國真菌學(xué)對照調(diào)查表,檢出發(fā)病率在7%~10%之間。本病在公共場所的發(fā)病率增加,更新、更有效的抗真菌藥物的問世,導(dǎo)致了在醫(yī)院里和診所治療的極大興趣。然而,開始治療之前常未獲得真菌感染的證據(jù),培養(yǎng)出來的病原菌是原發(fā)性還是繼發(fā)性常被混淆。不同的致病真菌要用不同的抗真菌藥治療,但在處方時常無根據(jù)。
二、定義 甲真菌病是一種甲組織內(nèi)真菌感染包括皮膚癬菌、非皮膚癬菌性霉菌、酵母菌(主要是念珠菌屬),80%病例為趾甲真菌病,皮膚癬菌中主要為紅色毛癬菌,它占病例數(shù)的90%以上。甲真菌病分為5型:遠端側(cè)位甲下甲真菌病(DLSO)、近端甲下甲真菌病(PSO)、表淺性白色甲真菌病(SWO)、念珠菌性甲真菌病(CO)和全營養(yǎng)不良性甲真菌病
(TDO)。
(一)遠端側(cè)位甲下甲真菌病:DLSO占病例的絕大多數(shù),常由皮膚癬菌感染,它侵犯甲下皮,常從甲側(cè)緣開始,雖然甲板不是開始即先受累,但向近端甲床蔓延,結(jié)果甲下角化過度和甲分離。DLSO可以僅限于甲的一側(cè)或向后蔓延侵犯整個甲床,進行性地一直侵犯到甲后的甲皺襞,甚至于甲板變得很脆可以碎裂,經(jīng)常由于創(chuàng)傷引起。然而甲板毀壞可能是有溶角質(zhì)性的皮膚癬菌侵蝕角質(zhì)脫落的結(jié)果。檢查患甲周圍皮膚?？梢宰C實有足癬。趾甲感染是否先有指甲皮膚真菌感染不好估計,因為甲肥厚的類似表現(xiàn)并不象通常所見。
(二)表淺性白色甲真菌病:也常由皮膚癬菌感染引起,但以須癬毛癬菌為常見,它遠比DLSO少見,它僅侵犯甲板表面而不侵犯甲床,顏色為白色,而不是乳白色,甲板表面呈顯著剝脫。甲分離更不常見,不象DLSO那樣不經(jīng)常侵犯足部皮膚。
(三)近端甲下甲真菌病:PSO不伴有甲溝炎,由皮膚癬菌引起不常見的甲下真菌感染類型。它常與伴發(fā)的疾病有關(guān):如免疫抑制患者,特別是人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性患者、周圍血管病、糖尿病患者可出現(xiàn)此種類型的皮膚癬菌感染。
(四)念珠菌性甲真菌病:CO為念珠菌感染甲板,它有4個渠道感染:1慢性甲溝炎繼發(fā)性甲營養(yǎng)不良:2遠端甲感染;3慢性黏膜皮膚念珠菌病(CMCC);4繼發(fā)性念珠菌病。手指慢性甲溝炎常發(fā)生在從事水濕職業(yè)患者,甲后皺襞水腫發(fā)生于繼發(fā)性慢性水的浸漬,是對某些食物過敏反應(yīng)或者由于甲小皮從甲板上分離,喪失防水特性,微生物即酵母菌和細菌兩者侵入到甲小皮下面形成后甲皺襞水腫,進而侵入到角層下。在甲母區(qū)域有感染和發(fā)炎,甚至?xí)?dǎo)致近端甲營養(yǎng)不良。
遠端念珠菌甲感染很少發(fā),所有病例均患有Raynaud征或其他血管功能不足疾病。為什么下面的血管問題甚至一開始即有甲分離或酵母菌感染會發(fā)生甲分離還不清楚。在某些情況下CO在臨床上不能與DLSO鑒別,因為它不侵犯趾甲。典型、輕度甲下角化過度有助于診斷。
CMCC為多因素導(dǎo)致細胞介導(dǎo)免疫功能缺陷,臨床上有嚴重不一的免疫抑制征,嚴重的病例甲板變得非常肥厚,甚至于可發(fā)生念珠菌性肉芽舯,此種病例常侵犯黏膜。
繼發(fā)性念珠菌性甲真菌病發(fā)生在其他疾病侵犯到甲板,如常見于銀屑病。
(五)全營養(yǎng)不良性甲真菌病:TDO是上面各類型甲真菌病進行性發(fā)生甲營養(yǎng)不良,甲板完全被毀壞。
三、診斷 下面的標準是由Evans和Gentles所制定,治療不能單獨依靠臨床診斷上,雖然所有病例中50%甲營養(yǎng)不良是由真菌引起,但并不經(jīng)常能確切鑒定這些病例。治療必需長期和足夠時間讓甲板完全長出這樣才能獲得成功。趾甲治療大約12個月完全長出,指甲6個月完全長出。臨床驗證要等到這個結(jié)果時間太長,對任何病例治療不一定都會成功。
如果診斷未能證實,那么治療不會好轉(zhuǎn),不可能說明治療失敗。抑或最初診斷有誤。雖然診斷實驗費用較高,但比不恰當(dāng)、不必要的治療相比要少。
實驗室診斷包括取甲屑標本做顯微鏡檢查找真菌菌絲或孢子和真菌培養(yǎng)確定致病真菌。成功的真菌檢查結(jié)果取決于采取標本的質(zhì)量,例如實驗室檢查者的經(jīng)驗、實驗室的水平如何,甲屑標本中的微生物、培養(yǎng)皿中的微生物不是腐生的污染菌。
送皮膚癬菌性甲真菌病標本應(yīng)從原發(fā)病的甲床上取材,而不是從甲板上取材,甲下碎屑要從感染的近端刮取會得到更高的陽性率。DLSO的標本可以從甲板下面取,為此目的要用小的牙科刮匙操作。如果發(fā)生甲分離取材要修剪病甲采取病甲內(nèi)的標本和甲床一些角質(zhì)物,要刮取較多的標本以滿足實驗室要求,因為真菌成分在標本中相對貧乏。SWO真菌侵犯甲板表面,可以直接刮取標本作檢查。PSO比較少見,要多次用鈍解剖刀刮取標本。做甲真菌病病理學(xué)檢查用環(huán)鉆取活檢標本,必要時要取到厚的甲板和甲床。刮取的標本放在載玻片上,滴上20%氫氧化鉀溶液,靜侯15~20min讓其自然融化標本再作鏡檢,滴上Parker蘭黑墨水可以更清楚地看到菌絲。沒有經(jīng)驗的檢查者會把角質(zhì)細胞的細胞壁誤認為是菌絲,對標本的檢查一定要仔細,因為在碎屑標本中菌絲的數(shù)量是很少的。
把標本接種到沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基通常要加抗生素,培養(yǎng)皿放置在28℃溫箱中,皮膚癬菌生長較慢,至少要3周,超過3周不長菌落可以判為陰性。
直接鏡檢可以由臨床醫(yī)生操作出結(jié)果,也可以由有經(jīng)驗的技術(shù)員來操作。然而甲真菌病標本顯微鏡檢查很難,要由有良好基礎(chǔ)的人來操作。真菌培養(yǎng)經(jīng)?？梢猿鼋Y(jié)果,要由有經(jīng)驗的人來作真菌培養(yǎng)。因為有時解讀培養(yǎng)結(jié)果容易發(fā)生錯誤。在英國有許多治療失敗的病例由于不正確的診斷,因為它僅基于臨床診斷,他們沒有進一步做到要依靠可信的實驗室報告。
組織學(xué)檢查不太需要,它只用于其他各種原因引起的甲營養(yǎng)不良,例如要注意除外銀屑病。常規(guī)的念珠菌培養(yǎng),但偶見于甲真菌病的致病菌。
四、治療理由 雖然皮膚癬菌性甲真菌病是持久地發(fā)展著,某些臨床醫(yī)生認為是個美容問題,治療意義不大,老年人甲真菌病會發(fā)生并發(fā)癥如蜂窩織炎,又如糖尿病或周圍血管病,甲真菌病它們會進一步發(fā)展到肢體,這些并發(fā)癥雖不常見,但有時很嚴重。高發(fā)病率的甲真菌病令人很難進公共浴池而成為傳染源,例如甲板中的碎屑很容易地散落在地板上很難不被傳染。因之為了減少傳染者的數(shù)目要求有效地給予治療后減少疾病的流行。最后甲真菌病成為醫(yī)學(xué)咨詢的重要原因,也可能喪失工作。
不能把甲真菌病看作微不足道的疾病,它必需得到治療以防發(fā)生并發(fā)癥,既有利于公共衛(wèi)生也有利于提高患者的生活質(zhì)量(Quality of life,QoL)。
五、治療
(一)前言 可以采用局部或系統(tǒng)藥物來治療甲真菌病,治療最后要用顯微鏡檢查和真菌培養(yǎng)證明達到根治。這個判定是在研究終點是實質(zhì)的首位的,而臨床好轉(zhuǎn)或治愈是基于對臨床甲板異常狀態(tài)最終的評分系統(tǒng)結(jié)果。許多介紹成功的根治真菌不在乎先前感染真菌甲營養(yǎng)不良變成甲板正常,這種甲營養(yǎng)不良既可有甲真菌病引起,也可由甲創(chuàng)傷引起,從它們中分離出來的象酵母菌或霉菌可能是繼發(fā)病菌也可能是腐
生菌。在臨床研究中真菌學(xué)治愈率只有30%,它比臨床治愈率更可靠,而臨床治愈率在50%以下。甲真菌病治療的臨床實驗常把真菌學(xué)治愈率報高,這樣把治療的有效率提高了?；颊吒嗟匕雅R床上甲板的好轉(zhuǎn)比真菌的根治看的更重。詢問患者治療終點的滿意度只注重臨床,而很少關(guān)注于真菌學(xué)治愈率。這種根治是基于評分系統(tǒng)認為是治愈了。實際上甲板內(nèi)還貯存著真菌?？诜委煴韧庥弥委煶晒β矢?。外用治療只用于SWO或非常輕的早期DLSO,或口服治療禁忌者。
(二)局部治療 有許多種外用抗真菌藥出售,有的為處方藥,有的為非處方藥(OTC)。這些有效的外用抗真菌藥分別屬于咪唑類、丙烯胺類、多烯類或含有某些化學(xué)成分的抗真菌藥。它含有抗真菌、抗感染、角質(zhì)溶解劑如苯甲酸、過氧苯甲酰、水揚酸和十一烯酸酯等,有些產(chǎn)品只用于治療甲真菌感染。劑型有甲漆劑(nail lacquer),甲涂劑(nail paint)和甲溶液涂在病甲上。它們有4種商品(表1),沒有文獻介紹水揚酸
和十一烯酸酯治療甲真菌病,不能推薦它們。、
外用和口服抗真菌藥聯(lián)合療法(combination therapy)可以提高治愈率,縮短口服抗真菌藥的療程。新的研究結(jié)果尚無最后結(jié)論。一篇研究比較特比萘芬和阿莫羅芬聯(lián)合和單用特比萘芬的療效比較,因為它不能做盲法,所以還不如做良好的對照、雙盲研究。聯(lián)合療法尚需繼續(xù)研究。
雖然還沒有進行過一種外用抗真菌藥與另一種外用抗真菌藥作有對照的療效比較,但是阿莫羅芬甲漆劑比其它外用治療藥更有效。
(三)系統(tǒng)治療 經(jīng)批準治療甲真菌病的口服藥只有3種(表2)。另有二種可口服藥物酮康唑和氟康唑沒有批準治療甲真菌病。酮康唑可用于某些酵母菌侵犯甲頑固病例,但不能用于治療皮膚癬菌性甲真菌病,因為它有肝毒性問題。氟康唑主要用于陰道念珠菌病或系統(tǒng)性念珠菌病。雖然它有抗皮膚癬菌的活性,但其用量、療程均不清楚。這些工作還需要重新做起。
灰黃霉素(Griseofulvin):由葛蘭素史克公司生產(chǎn),弱抑菌性,它的作用是抑制核酸合成,阻斷分裂和抑制細胞壁合成?？诜瑒?。它批準的適應(yīng)癥只有治療兒童甲真菌病。推薦劑量為年齡1月和以上兒童,每日劑量10mg/kg,需要吃脂肪食物以提高其吸收和有利于生物利用度。成人推薦劑量為每日500mg,指甲真菌病服藥6~9個月,趾甲真菌病服藥12~18個月。
指甲真菌病真菌學(xué)治愈率大約為70%。趾甲真菌病真菌學(xué)治愈率只有30%~40%,令人失望。常規(guī)推薦的每日500mg治療甲真菌病劑量太小,經(jīng)常采用每日1000mg,但對趾甲真菌病的治愈率也未見提高。雖然灰黃霉素價格便宜,但治愈率低,常需要進一步治療。這樣它的價格/效果比相對還是高的。二種最新的抗真菌藥特比萘芬和伊曲康唑經(jīng)直接鏡檢的組織學(xué)檢查比較灰黃霉素治療的效果不如它們,因之不太選用灰黃霉素來治療甲真菌病。副作用包括惡心、發(fā)疹率為8%~15%,禁用于孕婦。廠家告誡男人要想和妻子生兒育女要在服藥6月以后。
伊曲康唑(Itraconazole,Spornox)由Janssen-Cilag公司生產(chǎn)。抗真菌譜包括酵母菌、皮膚癬菌和某些霉菌。在體外抗皮膚癬菌的活性不如特比萘芬,其MIC比特比萘芬高10倍,它的MFC比MIC也大10倍。雖然它是抑菌性藥,但加大劑量也可達到殺菌濃度。
特比萘芬和伊曲康唑兩者對甲從服藥后血漿中消除時間都很長,基于此特性提出了伊曲康唑新的間歇,沖擊(intermit-13 tent,pulses)治療方案治療甲真菌病。
特比萘芬和伊曲康唑?qū)ζつw癬菌性甲真菌病比灰黃霉素有更大的療效,因此對皮膚癬菌性甲真菌病首選特比萘芬或伊曲康唑,不選用灰黃霉素。
批準用量(FDA)特比萘芬治療指甲真菌病每日250mg,6周;治療趾甲真菌病12周。伊曲康唑連續(xù)治療每日200mg,12周;改用沖擊療法每日2次,每次200mg,每月服藥1周,停藥3周,指甲真菌病服用2個療程,趾甲真菌病服用3個療程。
過去類似的這種研究沒有提供兩藥質(zhì)量相當(dāng)?shù)淖C據(jù),這些試驗包括直接的雙盲試驗,甚至有指導(dǎo)性的研究,它們有不同的臨床學(xué)、真菌學(xué)和隨訪時間而受到影響。一般來講納入研究的患者必需要有真菌直接鏡檢和真菌培養(yǎng)兩者均為陽性。真菌學(xué)治愈的定義是直接鏡檢和真菌培養(yǎng)均為陰性。臨床治愈標準是很難解釋的,因為甲先前的感染是不知道的,特別是趾甲真菌病更難,只有創(chuàng)傷才可能促進發(fā)現(xiàn)甲真菌病。
隨訪時間短,不好解釋哪個藥最好。停藥后的隨訪最少48周,甚至需要72周。這種治療方法加上有效的藥物可做到較低復(fù)發(fā)率的可能性。
發(fā)表了許多特比萘芬與連續(xù)伊曲康唑治療甲真菌病的比較研究,多數(shù)研究證明特比萘芬比伊曲康唑效果要好,然而只有2個特比萘芬與伊曲康唑沖擊療法的比較研究較好。第1個特比萘芬每日250ng,16周;伊曲康唑每日400mg,每4周服藥1周,16周,也有特比萘芬每日500mg,每4周服藥1周,16周,該研究僅有20例患者,樣本較小。此方案在英國沒有被批準,比較結(jié)果無顯著性差異。更近一些大樣本的研究充分比較特比萘芬250mg,每日1次,3或4個月;伊曲康唑每日400mg,4周
服藥1周,3或4療程,120例患者分在各個組,隨訪72周,其研究為雙盲、安慰劑對照,證明特比萘芬每日250mg,3~4月的療效優(yōu)于伊曲康唑每日400mg,3~4個沖擊療法的療效(推薦力度為A,證據(jù)級別為I),第二個冰島151例甲真菌病進一步研究采用長期治療,5年盲法,前瞻性隨訪研究,經(jīng)第2次治療記錄,研究結(jié)果真菌學(xué)治愈率74例特比萘芬組為46%,而77例伊曲康唑組只有13%,真菌學(xué)和臨床復(fù)發(fā)率伊曲康唑組為53%和48%,明顯高于特比萘芬組的23%和21%(推薦力度A,證據(jù)級
別I,此乃著名的L.I.ON Study)。
近代系統(tǒng)性復(fù)習(xí)支持特比萘芬口服治療趾甲真菌病具有明顯優(yōu)越性,有些文章附加許多研究指標,常用不完整的“臨床治愈率”。
酵母菌感染治療許多酵母菌感染特別是伴有甲溝炎可外用治療。消毒劑可用于甲近端部位,清潔甲層下,這樣可使甲角層下面的間隙消毒。理想外用消毒劑應(yīng)為廣譜、無色、無味,它們要用到甲層下無貯菌間隙到治愈要數(shù)月,再換用咪唑類洗劑加用抗菌洗劑治療有效。
伊曲康唑可用于治療酵母菌侵犯到甲板的CO更有效,它與治療皮膚癬菌性甲真菌病劑量一樣,即每日400mg,每月1周,治療指CO需要2個療程。念珠菌侵犯趾甲很少見,如要治療需要用3~4個療程。
非皮膚癬菌性霉菌性甲真菌病:許多腐生菌性霉菌可侵犯甲,以短帚菌(Scopulariopsis brevicaulis)比較常見,但它也可為繼發(fā)性病原菌?？煽诜拐婢幹委煛Ｊ走x特比萘芬治療,其效果與皮膚癬菌性甲真菌病一樣好。文獻上也支持用特比萘芬。美國和歐洲外用環(huán)吡酮甲漆劑(cyclopirox nail lac-quer)治療,英國還沒有批準。將甲板拔除后再口服抗真菌藥,治療期間甲再生恢復(fù)到正常甲板可能是最好的方法。
(四)治療失敗 雖然證明特比萘芬是治療皮膚癬菌性甲真菌病最有效的藥物,但在所有研究中還有20%~30%失敗率。治療失敗有許多原因,包括依從性差、吸收差、免疫抑制、皮膚癬菌發(fā)生耐藥性和甲生長為零。最常見失敗的原因是藥代動力學(xué),文獻上還描述甲下產(chǎn)生皮膚癬菌瘤(dermatophy-toma)。形成皮膚癬菌瘤后大量真菌緊密聚結(jié)為團塊,在這種情況下阻止抗真菌藥物穿透進去,從而達不到相應(yīng)的濃度。針對皮膚癬菌瘤病例在治療前先局麻將病甲切除治愈率可高達100%。但多數(shù)病例不需要這種治療方法,最好看準皮膚癬菌瘤將導(dǎo)致失敗的病甲部分清除后再口服藥物治療。近來出現(xiàn)了長期隨訪的治療報道,真菌學(xué)檢查在治療12~24周后仍為陽性,其預(yù)后較差?；蛘咴僦委?或者更換另一種抗真菌藥,但這一工作尚需進一步肯定。治愈率不論短療程、長療程要避免矯形外科和足外科的影響因素,應(yīng)避免外傷,尤其是拇趾的外傷。
六、總結(jié)性結(jié)論
在感染未得到真菌學(xué)證實前不要開始治療;迄今為止,皮膚癬菌仍然是常見致病菌;酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌的培養(yǎng)結(jié)果,應(yīng)對不同個例進行仔細分析,大多數(shù)情況下,酵母菌可能是繼發(fā)性感染,霉菌和腐生菌感染前常先有甲損傷;外用抗真菌藥療效低于口服抗真菌藥,只適用于SWO或輕癥遠端甲下甲真菌病患者;對皮膚癬菌性甲真菌病,特比萘芬在體內(nèi)、體外均優(yōu)于伊曲康唑,因此特比萘芬應(yīng)該作為一線藥物,伊曲康唑可作為第二選擇;指甲真菌病治愈率可達80%~90%,趾甲真菌病治愈率可達70%~80%。治療失敗的病例應(yīng)仔細分析。對這些病例應(yīng)考慮換另一種抗真菌藥與拔甲聯(lián)合、更長療程直到甲板長出來為止
兒童白色念珠菌感染：伊曲康唑5毫克KG，酸性飲料和與食物同服可提高療效。伏立糠唑2-4mg/kg，如6月-2歲需要加倍劑量。對孕婦伊曲康唑、氟康唑、泊沙康唑均需避免使用。泊沙康唑不能用于念珠菌感染。
非粒細胞減少性念珠菌感染
粒細胞減少者：
